?在过去的十年里，癌症免疫疗法(CIT)极大地改变了癌症的治疗格局。这一重大的治疗进展在很大程度上是通过开创性的临床前和临床研究实现的，这些研究侧重于使用阻断免疫调节检查点的抗体进行免疫调节。免疫检查点，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)对T细胞介导的免疫反应起负调节作用，这些免疫反应在允许癌细胞逃避免疫破坏方面起着关键作用。免疫检查点抑制剂是针对PD-1/PD-L1轴或CTLA-4的单克隆抗体。ICIs减弱抑制性T细胞激活信号，从而允许肿瘤反应性T细胞克服调节机制，以产生有效的抗肿瘤反应。
?抑制 PD-1/PD-L1 轴的药物的一个标志是诱导深度和持久的抗肿瘤反应，这可以转化为各种肿瘤组织学患者的生存获益。与之前的治疗标准相比，抗PD-1治疗显着提高了晚期黑色素瘤、肺癌和肾癌患者的5年生存率。然而，长期反应仅限于少数患者，估计87%的PD-1/PD-L1 适应症患者的癌症将无反应。大多数对PD-1/PD-L1抑制产生耐药性的患者要么对治疗没有反应（原发性耐药），要么在一段时间的反应后复发（获得性耐药）。此外，一些肿瘤类型，例如胰腺癌、微卫星稳定(MSS)结直肠癌、胆道癌和前列腺癌，似乎对PD-1/PD-L1轴阻滞具有固有的抗性。导致原发性或获得性耐药的一个主要原因是肿瘤能够利用替代免疫抑制机制，从而绕过检查点封锁。总的来说，肿瘤微环境（TME）、肿瘤免疫原性、抗原呈递以及肿瘤信号转导通路都在对免疫检查点阻断的反应和抵抗中发挥重要作用。
? TME内的异常与被抑制的抗癌免疫密切相关，这对免疫疗法的有效性产生了深远的影响。因此，联合治疗，例如免疫细胞类型的TME的特定免疫组分，治疗重编程可以克服关卡封锁TME诱导的阻力，从而增强或重振抗癌免疫力。ICI与化疗、靶向药物和 CTLA-4 抗体等治疗方式相结合已经成功开发，并且正在进行进一步研究以评估其他组合方法，包括放射和免疫调节剂。
?在TME中，血管内皮生长因子(VEGF)驱动的血管生成是肿瘤相关免疫抑制的关键驱动因素。VEGF 介导的免疫抑制已在各种临床前和临床研究中得到广泛研究，这些研究共同强调了癌症患者联合免疫检查点阻断和VEGF抑制的基础机制。
?在这篇综合综述中，我们重点关注支持 VEGF 介导的免疫抑制的机制，以及如何通过联合VEGF和PD-(L)1阻断剂在癌症患者中消除这些机制以增强抗肿瘤免疫力。鉴于PD-(L)1抑制剂和抗血管生成药物的组合目前已获批或即将获批用于治疗各种恶性肿瘤，这些机制概念和临床方法非常相关且及时。我们还强调了与VEGF和PD-(L)1通路双重靶向相关的机遇和挑战。
?血管生成和免疫逃逸是相互依赖的过程，通常同时发生，被认为是癌症的标志;
? VEGF 配体包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和PlGF，它们与各种 VEGFR的组合相互作用。通过 VEGF-R1/R2 的典型VEGF 信号传导（R2 是主要的信号传导受体）调节几种激酶的活性，并最终在血管生成和血管生成过程中指导细胞增殖、迁移、存活和血管通透性。
?多种抑制剂阻断 VEGFA诱导的信号传导。贝伐单抗和雷珠单抗结合 VEGFA。可溶性嵌合受体阿柏西普结合 VEGFA、PlGF和 VEGFB。VEGFR2 特异性单克隆抗体 ramucirumab可阻止 VEGFR2 依赖性信号传导。许多小分子TKI 可阻断 VEGFR 信号传导。
?活化的 T 细胞表达 PD-1，PD-1 与其特定的配体（PD-L1或 PD-L2）结合以抑制活化。通过使用抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体阻断 PD-1 轴可防止这种抑制性相互作用，并通过增强 T 细胞的活化和增殖，增强其效应功能，从而释放抗肿瘤 T 淋巴细胞的活性。
Chen 和 Mellman将癌症免疫表征为一个七步、自我传播、循环、多步骤的过程，称为癌症免疫循环(CIC)。为了产生有效的抗肿瘤免疫，需要一系列T 细胞介导的能够杀死肿瘤细胞的逐步事件。CIC的七个步骤可以分为3个不同的阶段：1.免疫效应细胞的募集和激活（步骤1-3）；2.T 细胞运输和浸润到肿瘤中（步骤4和5）；3.识别和杀死癌细胞（步骤6和7）。在 CIC 的步骤 1 到 3 中，从肿瘤细胞释放的肿瘤抗原（包括新抗原）被树突状细胞(DC)吸收和处理，然后呈递给T细胞，导致T细胞的启动和激活。在第4步中，激活的效应T细胞进入循环，被运送到肿瘤，然后渗入肿瘤床（第5步），在那里它们附着并破坏癌细胞（第6步和第7步）。恶性细胞的杀死导致肿瘤衍生抗原的额外释放和CIC的重新启动。肿瘤能够通过阻碍CIC中的一个或多个步骤来逃避免疫监视，从而使肿瘤免受免疫破坏。
?在恶性环境中，增殖的肿瘤倾向于通过将促血管生成和抗血管生成介质的平衡转向促血管生成结果（称为“血管生成开关”）来激活血管生成。在所有已知的调节血管生成的分子中，VEGF 及其受体(VEGFRs)受到了最多的关注，因为 VEGF 在调节生理和病理性血管生成中的关键作用。nnVEGF 与 VEGFR2 的结合是血液内皮细胞中触发血管生成的主要信号事件。VEGF 与 VEGFR 结合会启动各种细胞内信号通路，这些信号通路可调节血管通透性和内皮细胞存活、迁移和增殖等过程。VEGFR1所起的作用尚不清楚。VEGFR1结合VEGF-A的亲和力比VEGFR2高（约10倍），但激酶活性较弱；据推测，VEGFR1 可能起到将 VEGF-A 与 VEGFR2 隔离的作用。
?抗血管生成药物可根据三种作用机制进行分类：结合和耗尽VEGF配体的单克隆抗体、结合VEGFR的单克隆抗体和阻断VEGFR细胞内结构域的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。除了血管调节外，新出现和不断发展的数据表明 VEGF 是 TME 内免疫抑制的重要介质。VEGF 能够驱动一系列免疫抑制机制，影响产生有效抗癌免疫反应的能力。
?一项来自随机 Ib期队列的基因组相关研究在不可切除的 HCC 中评估了 atezolizumab 单独或与贝伐单抗联合使用。该研究评估了根据基因特征定义的免疫生物标志物亚群（相对于中位数表征为高与低）。与单独使用 atezolizumab 相比，联合治疗的无进展生存(PFS)益处在以下生物标志物高表达的 HCC 患者中尤为显着：VEGFR2 基因( KDR)、髓系、Treg 和髓系细胞上表达的触发受体-1 (TREM-1)