而到了建安十三年，孙权与刘备联合于赤壁打败曹操军队，建立了孙刘联盟。到了建安二十四年，孙权派吕蒙袭取刘备的荆州成功，使其领土面积大大增加。
黄武元年，即222年，孙权被魏文帝曹丕封为吴王，建立吴国，孙权正式称帝。
孙权称帝后，设置农官，实行屯田，设置郡县，并继续剿抚山越，促进了江南经济的发展。在此基础上，他又多次派人出海。黄龙二年，他派卫温到达夷州。
孙权晚年在继承人问题上反复无常，引致群下党争，朝局不稳。太元元年（252年）病逝，享年71岁，在位24年，谥号大皇帝，庙号太祖，葬于蒋陵。是三国时代统治者中最长寿的。
“天下英雄谁敌手？曹刘。生子当如孙仲谋！”宋代著名词人辛弃疾登临京口北固亭时，曾写下这首《南乡子》，称颂昔年东吴的开国之君。一般人谈论起东汉末年及三国的英雄，往往按照“青梅煮酒”的思维定式只承认曹操、刘备，不大看得起孙权。其实若仔细分析当年三足鼎立形成时的战略筹划，那位孙仲谋玩弄起战略平衡术，着实比曹孟德、刘玄德略高一筹。
考察魏蜀吴三国的施政民生，东吴的统治最为黑暗暴虐，其士族豪强把持政权，士兵地位近似奴隶，军中基本的刑罚就是砍头。吴国民间暴动和兵变最为频繁，其国祚却反而最久，不能不令人称奇。孙权本人当政接近半个世纪，最大的长处便是善于利用矛盾。身处豪强并起的乱世之中，能灵活机动善变权谋，并精于发展自身实力，正是自保图强之要诀。
自公元189年董卓进兵洛阳架空汉室，天下从此大乱。长沙太守孙坚乘机拉起一股私人武装，经过本人及其子孙策、孙权到长江下游经营十几年，形成了占地从长江直至南海边的割据政权。以建业（今南京）为统治中心的孙氏集团作为外来户，主要依靠江东士族支撑，为此允许其保持部曲家兵，像张昭、鲁肃、陆逊等都是豪强的代表。孙权对这些人一向优礼有加，靠着巧妙平衡各派力量并依托长江天险，才能平抚内乱以割据江东一隅。
孙吴平抚内部矛盾练就的平衡术及灵活的权谋，也运用于对外的三国鼎立争雄之中。当时曹、刘两家的战略目标及其政策针锋相对，毫无妥协余地。曹魏必欲取汉刘天下而自代，刘备、诸葛亮集团则称“汉贼不两立”，双方只能你死我活拼到底。孙权集团却没有这种政治道义负担，能够随时改变政策以左右逢源。没有永久的敌人，没有永久的朋友，只有永久的利益，这在当年便是东吴对外政策的基本信条。
公元208年，曹操率十几万大军南进占领荆州并直逼江东，面对生存危机的孙权马上联合落难之中的刘备，以赤壁一战获胜形成南北对峙。为防曹军卷土重来，孙权同意将荆州“借”给刘备以作为东吴安全屏障，又不惜将妙龄的妹妹嫁给年已半百的那位远房“皇叔”。根据史实，这一政治联姻并非像小说《三国演义》那样是江东招亲，而是孙权送妹妹赴荆州并陪嫁了一支武装护卫队。据记载，刘备晚间会夫人，先要通过东吴男兵的外围护卫，再进入几十名女兵刀剑丛中的闺房，随时有遭受“斩首行动”的担心，经常战栗不已。若论古代君王头号“惧内”者，恐怕非刘备莫属。这种受制于东吴的婚姻只保持了两年，刘备西征四川和孙夫人东返，便意味着双方战略联盟告吹。
公元219年，刘备从四川进一步攻占汉中，其势力发展到顶峰，感到其威胁的孙权便改变战略同曹操妥协，不惜劝其称帝而自称臣。原来孙刘联盟对曹，一时变成了孙曹协力对刘，这使孙权变成最大受益者，刘备集团则陷入两面受敌之境。吴军利用曹军牵制关羽主力，一举袭占荆州，接着在彝陵打败前来反攻的刘备，就此取得在长江中下游最有利的战略态势。
削弱刘氏集团的目的达到后，曹魏成为吴国的基本威胁。公元223年刘禅继位后，孙权马上又实行了一次战略大调整，联合衰弱的蜀汉政权抗魏。孙权还亲自在盟约上写上一段古代国书罕见的溢美之辞――“诸葛丞相，德威远著。翼戴本国，典戎在外”。此番吴蜀结盟虽仍是相互利用却维持到底，诸葛亮、姜维北伐时都得到吴军的战略策应，这是由于共同的利害关系压倒了荆州、彝陵的旧怨。
孙吴集团虽擅长利用矛盾自保，进取雄心却不足。吴国以兴建水军为主，这种防御型战略决定其难以进军北方平原，无消灭强敌之志便不可能长久自保。从争雄天下的气魄看，孙权确不如刘使君、曹丞相，也无怪后代词人仍会认为：“天下英雄，使君与曹，余子谁堪共酒杯！”
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